Krótki epizod nasilonego stresu może wywoływać nawrót uzależnienia od substancji psychoaktywnych – tak donosi badanie, które zostało wykonane na uzależnionych od kokainy szczurach. Szczury pod względem samego mechanizmu powstawania uzależnienia są bardzo zbliżone do człowieka. Naukowcy zidentyfikowali to, co wydaje się zachodzić w mózgu podczas stresu i nawraca uzależnienie. Odkrycie to sugeruje nowy sposób projektowania leków, które mogą zadziałać nawet po wystąpieniu bodźca stresowego i nie muszą być przyjmowane wcześniej.
Przebieg badania
Głównym obiektem badania były receptory opioidowe kappa (kOR) na powierzchni kluczowych komórek mózgowych. Wartości kOR są już postrzegane jako cele w opracowaniu leków przeciw uzależnieniu, ale aby stworzyć skuteczne terapie, badacze muszą wskazać konkretne interakcje. W cytowanym badaniu zespół naukowców dokonał obserwacji zarówno w zachowaniu szczurów, jak i w ich tkankach mózgowych, aby doprecyzować skuteczniej mechanizm, w jaki stres aktywuje owe receptory nawracające stres, w jaki sposób efekt ten się następnie utrzymuje i jak może zostać zakłócony.
Badanie koncentrowało się na brzusznym obszarze nakrywkowym mózgu (VTA), w którym to mózg wzmacnia zachowania związane z zaspokajaniem podstawowych potrzeb. Czasami są to potrzeby, które wychodzą nam na korzyść zdrowotną, tak jak potrzeba jedzenia, ale mogą wystąpić również inne potrzeby, jak do stosowania używek – alkoholu, nikotyny, narkotyków. W rejonie VTA nagrodą za zaspokojenie potrzeb są pośredniczące neurony, które pompują neuroprzekaźnik – dopaminę. Te neurony są jednak ograniczane przez hamujący układ nerwowy neuroprzekaźnik GABA poprzez połączenia z innymi neuronami – zwanymi synapsami.
Naukowcy są świadomi, że podobnie jak u ludzi, stres wywołuje nawroty nałogów u szczurów. Jednym z mechanizmów jest uwalnianie białka zwanego dynorfiną, które naturalnie aktywuje kOR. Cytowany eksperyment dostarcza dowodów, że po krótkim, ale intensywnym stresie dynorfina wywołuje długotrwałą zmianę w układzie neuronów, szczególnie w synapsach uwalniających GABA, które hamują neurony uwalniające dopaminę w VTA.
Ta konkretna zmiana, jak sugerują wyniki, służy zakłóceniu zdolności GABA do powstrzymywania aktywności neuronu dopaminowego, co dalej prowadzi do powstawania potrzeby sięgnięcia po używkę, jak w tym wypadku po kokainę. Po dokonaniu zmiany układu w kOR, naukowcy odkryli, że zmiana promująca nawrót nałogu utrzymuje się przez kilka dni bez dodatkowego stresu lub ciągłej potrzeby stosowania dynorfiny.
O tym, że kOR nadal zachowują się tak samo przez wiele dni, nawet jeśli wystąpi tylko jeden krótki bodziec – jest nowym odkryciem w nauce o zachowaniu neuronów. W poprzednich swoich pracach naukowych Ci sami naukowcy wykazali, że związek chemiczny norBNI może zakończyć działanie neuronów w kierunku samego uzależnienia. W cytowanym badaniu, tym samym związkiem udało im się cofnąć negatywne zmiany już w przeciągu doby od wywołania mechanizmu uzależnienia tym samym związkiem.
W kolejnych swoich działaniach udało im się zrozumieć istotę mechanizmu odwracania zjawiska uzależnienia. W kluczowym eksperymencie w swoim całym badaniu, wykazali, że norBNI aktywuje szlak molekularny w neuronach zwany JNK („odpady”), w celu przywrócenia kOR do ich normalnej pracy, która nie wykazuje trwałej sygnalizacji. Wykazali również, że samo zablokowanie wiązania donorfiny z wiązaniami kOR nie przywróciło aktywności neuronów GABAergicznych i dlatego taka metoda nie byłaby właściwą strategią opracowywania leków, które pomagać mają osobom z nawrotami uzależnienia.
W innym eksperymencie wykazali, że nawrót uzależnienia nie może być zahamowany poprzez blokowanie uwalniania dynorfiny po wystąpieniu bodźca stresowego – taki sposób nie przynosił oczekiwanego rezultatu.
Biorąc pod uwagę dowody, które pochodzą z prac naukowców, oni sami uważają, że stres, poprzez donorfiny, uruchamia coś w rodzaju przełącznika kOR, który wyłącza normalną sygnalizację GABA w odpowiednich synapsach na kilka dni. Korzystanie z norBNI jest jak przerzucanie innego przełącznika za pośrednictwem JNK, która ratuje normalną sygnalizację GABA.
Jeden z autorów badania potwierdził, że norBNI nie jest substancją docelową, gdyż skutki jej działania utrzymują się przez tygodnie i mogą powodować niepożądane efekty uboczne. Jednak ważnym jest to, że wskazuje jaką ścieżkę wykorzystuje system JNK do wykonywania swojej pracy, co może w przyszłości pomóc opracować bezpieczne, analogiczne substancje – leki, które pozwolą osobom z uzależnieniami od substancji takich, jak alkohol czy narkotyki wychodzić ze swoich nałogów bez nawracania w wyniku bodźców stresowych.
Referencje:
Abigail M Polter, Kelsey Barcomb, Rudy W Chen, Paige M Dingess, Nicholas M Graziane, Travis E Brown, Julie A Kauer „Constitutive activation of kappa opioid receptors at ventral tegmental area inhibitory synapses following acute stress”. Elife. 2017 Apr 12;6. pii: e23785. doi: 10.7554/eLife.23785.